随着全球人口出生率持续缓慢增长，老龄化加剧，生育率下降……于是 HTH ，不孕不育不仅仅是华体会医学问题，更是困扰全人类繁衍进步的hth华体会科学问题。科学家们迫切地想要揭开不孕不育的致病原因和机制，进而找到治疗方法。你知道吗？近日，彭州籍科学家刘默芳研究组找到了新的突破口，首次发现了人类Piwi基因突变可导致男性不育，并深入揭示了其致病机理，为相关男性不育症的早期分子诊断及精准医疗提供了理论依据。
上海科学家“解密”Piwi基因突变过程详细分子机制
基因“元件”发生突变
据不完全统计，在我国的不孕不育夫妇中，男性因素约占50%，非梗阻性无精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但其致病机理尚不清楚，临床诊断和治疗策略因此也极其有限。据刘默芳研究员介绍，世界各国的统计数据显示，男性精子的数量和质量下降是国际普遍存在的问题。
事实上，生育力退化不仅仅是困扰人类社会的问题，而且是自然界高等动物“共同的烦恼”，很多退化由雄性开始。已有研究表明，剔除小鼠的Piwi基因将导致雄性不育，而对雌性个体的生育能力则无明显影响。Piwi基因是一个仅在动物生殖细胞内表达的基因“家族”，在人类男性的睾丸组织中，“活跃”存在着Piwi基因“家族”的4个“成员”。小鼠的故事，在人类体内是否也会发生？研究者们此前并没有答案，刘默芳与施惠娟联合研究组，对患有少弱畸形精子症的临床病例开展筛查和测序，发现其中3例患者Piwi基因中的关键元件——“D-box”发生了突变。研究人员通过动物实验进一步证实，携带该基因突变的雄性小鼠均不能繁育后代，尽管它们仍能产生少量精子，但这部分精子形态异常、头部结构疏松、缺乏活力。比对患者亲属的检测发现，这类突变既可来源于个体基因自发变异，也可由母亲遗传获得。
更难能可贵的是，科学家们从分子调控层面，条分缕析地解开了这一基因突变的来龙去脉。刘默芳说，此事发生在从精子细胞到成熟精子的发育最后阶段——“精子变形记”中。在发育成熟前，精子DNA的“功能伴侣”——组蛋白，必须被替换为能极大压缩并“保卫”DNA遗传信息的鱼精蛋白。“一键”启动这一替换程序的，是名为RNF8泛素连接酶的“分子开关”。
彭州籍科学家刘默芳
关键“部队”遭遇“扣留”
这是一场至关重要的“保卫战”，事关来自父亲的遗传物质能否原原本本、安全无恙地储存于精子头部，进而在受精过程中“高保真”地传递给后代。一方面，由于精子细胞比普通细胞小得多，前者的细胞核仅有后者的1/6—1/5，所以，遗传物质DNA必须进行高度压缩后，才能装得进精子头部。另一方面，身材娇小、身板孱弱的精子，很容易遭受攻击，储藏在其头部的DNA若不压缩紧致便极易受损。
这也是一场极其精妙的“变形记”，每一个环节都不容有失：Piwi蛋白本该在这个阶段“功成身退”被自然降解，于是，此前一直被其“扣留”在细胞核外的“分子开关”RNF8，得以“释放”，帮助精子完成“一键替换”的“变形”程序。一旦Piwi基因的D-box“元件”发生突变，就导致Piwi蛋白无法被正常代谢降解，进而导致大量RNF8始终被“扣留”在细胞核外，“精子变形记”以失败告终，最终的后果是：精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力完全丧失。
突变小鼠精子使用多肽成功治疗恢复活力
“人海战术”冲散“扣留”
“破获”了Piwi基因突变的基本“案情”后，研究组试图提前阻止它的发生，方法是用“人海战术”“冲散”这种不正常的“扣留”。研究人员将一段RNF8截短多肽，导入突变小鼠的精子细胞后，有效阻断了Piwi蛋白对RNF8的“扣留”，从而逆转精子细胞中鱼精蛋白与组蛋白的替换障碍，恢复精子的正常形态及游动能力。实验结果提示，该策略对临床治疗此类无精、弱精症具有重要理论参考价值，科学家未来可据此筛选相关小分子药物。
值得一提的是，这是一项从人类遗传学到动物模型、分子机理及治疗策略探索的系统研究。北京时间（5月26日）凌晨，国际著名学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了该项研究成果。
刘默芳介绍相关研究成果
刘默芳可是地道彭州人哟！
刘默芳，中科院上海生化与细胞研究所研究员，研究组长，博士生导师。分别于1991年、1994年在华东理工大学获学士、硕士学位，2000年在中科院上海生物化学研究所获博士学位，2013年入选国家杰出青年科学基金获得者。
刘默芳深情感念家乡：“那片生我养我的土地是我的根，是我前行的动力之源！我为她而自豪！”
《品鉴彭州》杂志2014年春季版封面人物
与诺贝尔奖获得者、美国科学院院士Craig Mello教授合影
女科学家联谊会
一起听听关于彭州籍科学家刘默芳的故事吧！
您是什么时候离开家乡彭州的？家乡留给您最难忘的记忆是什么呢？
1987年，我考上华东理工大学（以前叫华东化工学院），就离开了彭州。20多年了，我一直在外面学习工作，回彭州的时候少了，但是家乡山清水秀的景色给我留下了深刻的印象。
濛中高87级1班毕业照，
刘默芳在第三排右起第二个
为什么选择生物化学研究作为您的研究专业，生物化学研究魅力在哪里呢？能讲讲高考填志愿的故事吗？
选择生物化学专业是在圆我的化学梦。当时这个专业还是比较新的热门学科，高考录取分数都比较高，学习好一些的学生都想考。对我来说，除了分数的原因外，另一个原因就是我喜欢化学，希望将来从事和化学研究有关的工作。因为当时华东化工学院是中国最好的化工方面的学校，因此我的第一志愿就填报了这个学院的生物化学专业。
我在华东化工学院以第一志愿专业生物化学录取后，很快发现：尽管学校不是当时一流的，但生物化学专业师资力量还是很强的，专业教师大部分都是从中科院上海分院直接支持的上海科技大学转过来的，还有一些来自中科院上海生化所的教授经常被邀请给我们上课和开讲座。因此，在大学本科的时候，我们就已经有机会经常见到一些国内最有名的生物化学科学家。
上海生化所是当时国内最有名的生命科学研究院所，汇集了许多国内外知名的科学家，取得了人工全合成结晶牛胰岛素、人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸等国际领先重大成果，多次获得国家自然科学一等奖、国家科技进步一等奖。特别是人工全合成结晶牛胰岛素，这是到目前为止中国唯一一次被提名诺贝尔奖的一项科研成果，已写入了中学生物教科书，并载入生命科学研究史册。所以说，后来我能够考入这个声名远扬的研究所攻读博士学位，从事自己喜欢的专业，我还是很欣慰的。
刘默芳辅导学生做实验
请简单介绍一下您研究的主体是什么？这对人类健康和医学进步有怎样的意义呢？
2006年回国后，我选择非编码RNA(核糖核酸)作为研究主攻的一个方向，即非编码核糖核酸。
实际上，在上世纪的最后20年，生命科学研究领域有一个非常重要的科研计划，叫人类基因组计划，是美国NIH牵头的，当时是联合了世界很多国家的科学家合作研究，也包括中国科学家。当时认为，通过这个项目把人基因组的脱氧核糖核酸（DNA）序列全部测验了，就能够把人类基因组的遗传密码全部搞清楚了，随之也就可以把人的疾病发生原因搞清楚了。比如说什么病是由什么基因或基因突变决定的，就可以通过对该基因干预，达到治病的目的；在生长发育方面，找到控制生长发育的基因，如果生长发育中有缺陷的话，也可以通过对这些基因进行干预，校对生长发育的缺陷。
当时就是这样非常理想的想法，测序完成后发现，人的基因组是非常庞大的，有30亿个碱基，然后对编码蛋白质进行分析，发现编码蛋白质的基因才两万多个基因。这实在是令人惊讶的结果。因为在我们做研究中，有一些非常简单的模式生物，比如线虫，小到你看不见，两个毫米左右，一个成虫就三千多个细胞组成，但它基因组编码蛋白质的基因也有接近2万个，而人类这么复杂的生物，基因组中的编码基因就没比小小的线虫多多少。这个奇怪的发现引起了科学家们的巨大关注。
后来分析就发现，人类基因组中的蛋白质编码基因占了基因组总容量的2%左右，98%的人类基因组不是编码蛋白质的，有个说法就认为这些大量不编码序列是基因组中的黑匣子，不知道它们是用来干什么的，反正它们是存在的，后来就把这些序列命名为非编码序列。之后的研究发现，基因组的非编码序列可以转录为不翻译蛋白质但仍然有功能的RNA分子，就被称为非编码RNA。
非编码的RNA到底有什么用？在它被发现了以后就掀起了一个热潮。一个不争的事实是，非编码已成为21世纪生命科学研究最重要的一个前沿热点问题。尤其是，由非编码RNA研究衍生的RNA干扰技术，已成为研究基因功能的一种强大工具，不久的未来，这种技术也许能用来直接从源头上让致病基因“沉默”，以治疗癌症、艾滋病等人类重大疾病，而且在农业上也将大有可为。为此，2006年诺贝尔奖评审委员打破“惯例”为发现RNA干扰技术的美国人安德鲁·法尔和克雷格·梅洛颁奖。这也从一个侧面证实这项研究对人类健康的重要意义。
刘默芳辅导中学生课题获奖
回顾您的人生经历，您觉得谁对您的专业研究影响比较大呢？
中科院上海生物化学与细胞生物学研究所是在2000年5月，由原中科院上海生物化学研究所(1950-2000年)与原中科院上海细胞生物学研究所(1950-2000年)整合而成，有20位两院“院士”，应该说是国内“院士”最富集的一个地方。女性从事科学研究的很多，但做研究团队负责人、教授/研究员、博士生导师的还不是很多。我们研究所有两位女院士，对我影响蛮大的，其中，王恩多院士是我博士研究生的导师之一，曾做了两届的全国人大代表，她对我的影响最深刻。
我的博士研究生论文工作主要由王恩多研究员指导完成。王恩多老师对科学研究训练很努力并且要求严格。她常讲：“做好自己的工作，首先要做好人，人品要好。有的科学家科学研究做得好，但最后因为道德问题也身败名裂，很可悲的。”她对这个方面的要求非常严格，也给我们做了一个非常好的榜样。
刘默芳与导师王恩多院士在王应睐先生铜像前
美国科学院院士Susan Gottesman访问刘默芳实验室
请您讲一讲家乡彭州在您心目中的地位吧。
彭州山清水秀，是我的根，是我前行的动力之源！出门在外，想起故乡多是在痛苦和艰难时刻。每次遇到困难，觉得坚持不下去，想放弃的时候，总能想到孩童时期的事，想到自己曾经的一些理想。那个印象非常深刻，总感觉到儿时生活的那个地方就是我的大后方。这是一种精神支持，一种源自故乡的支持，平常可能感觉不到，但是在比较痛苦甚至绝望的时候，那种源自家乡的东西会默默支撑着我，突然之间就充满了力量，抬起头继续往前走。
我一直很关注家乡的变化，我为家乡的发展骄傲。每次一进家乡地界，放眼望去的一片绿，都会让久居大都市的我有一种眼泪要掉下来的感觉，就像突然回到了很多年以前。那片生我养我的土地对我来说很亲切。
刘默芳与台湾中国医药大学校长李文华院士夫妻（左）、中科院上海分院副院长张旭夫妻（右）合影
刘默芳与美国科学院院士Carlo M. Croce教授合影
刘教授，在彭州孩子的心目中，您是一位特别了不起的科学家，您对学生们规划人生，立志求学有怎样的建议？
我觉得人最重要的，一定要有目标，知道想干什么，更重要的是想着怎么样去实现它，这需要坚持和毅力。我想任何一个成功人士都从不轻言放弃，深知“坚持和毅力”的重要性。
我现在是上海市女科学家协会成员，因此我特别想对女孩子说几句话。现在社会上流行一句话：“做得好不如嫁得好。”这种思想在一些大学生，甚至研究生中都有一定的影响。我很不赞同这种说法。女孩子首先要想到自己是一个人，然后才是女人，要自强自立，不能总想着依赖别人。
刘默芳与诺贝尔奖获得者、美国科学院院士Craig Mello教授合影
在美国工作期间同事合影
让我们期待这位从彭州走出来的科学家刘默芳，创造更伟大、更神奇的化学梦吧！
刘默芳在成都锦里
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